中药北五味子、瞿麦的环肽及复方“生脉散” 的焦谷氨酸

	中药北五味子、瞿麦的环肽及复方“生脉散” 的焦谷氨酸
	汪有初
学位类型	博士
导师	周俊
	1997-09
学位授予单位	中国科学院昆明植物研究所植物化学开放研究实验室
学位授予地点	中国科学院昆明植物研究所植物化学开放研究实验室
学位专业	植物学
关键词	药物鉴定药物分析北五味子瞿麦环肽焦谷氨酸
摘要	本论文包括以下几部分：1 中药北五味子的环二肽分离鉴定北五味子（Schizandra chinensis Baill）的干燥果实为中药五味子的主要药材，功效甚广。用于肺喘虚咳，心悸失眠诸病。化学成分研究比较深入。已报道的有单萜、倍半萜、有机酸等。近年由于该药木脂素有很好的治疗肝炎功效，因而发现近30种木脂素成分，如五味子素（Schizandrin）、去氧五味子素（Deoxyschizandrin)和五味子醇（Schizandrol）等。我们从北五味子的果实甲醇提取物的乙酸乙酯部分经正、反相层析分离鉴定出3个环二肽，即环（亮－膊）（1），环（苯丙－脯）（2）和环（苯丙－亮）（3）和一个由3个环二肽组成的混合物，即环（苯丙－缬）（4），环（苯丙－异亮）（5）和环（苯丙－苯丙）（6）。这3个环二肽组成的混合物由于量少，未能分离纯品。故在初步推定结构后，合成了这3个环二肽。用由这3个合成环二肽的混合物与分离的环二肽混合物进行~1H NMR，MS及HPLC比较，二者是吻合的，故得以证明。这些环二肽为新的天然产物（结构见图1）。在五味子科发现环肽尚属首次。从广义木兰科植物五味子中首次发现这类简单的环二肽，加之我室已发表的番荔技科、石竹科环肽的事实，似可说明这些植物类群有进化关系。这与塔赫他间的观点相似。用合成的环二肽 2和6送请中国科学院昆明动物研究所蔡景霞教授处进行在离体兔血管平滑肌上对高钾(40mM)去极化所致收缩的影响活性研究，结果表明2具有轻微的钙拮抗效应。2中药瞿麦的环肽分离鉴定瞿麦（Dianthus superbus L.），为石竹科石竹属植物，又名巨句麦，大兰，山瞿麦，剪绒花，竹节草，为多年生草本植物，主治小便不通及诸种淋病，对其化学成分的研究不多。我们从瞿麦全草乙醇浸出物的乙酸乙酯部位经正，反相层析及HPLC分离得到4个环肽。已鉴定的2个为新的环六肽，dianthin A (7),dianthin B (8), 系首次从石竹属分离得到。其结构经波谱技术（IR，FAB－MS，HR－FAB－MS，~1H NMR，~(13)CNMR，DEPT，~1H－~1H COSY, ~(13)-~1H COSY, HMQC, TOCSY, ROESY, COLOC）鉴定（见图2）。3 复方“生脉散”注射液和原生药的L－焦谷氨酸及其生物活性复方“生脉散”由五味子，人参和麦冬三味药组成，是近年中药复方研究的热点之一。其制剂有口服液、冲剂、片剂及注射液，有益气复脉及养阴生津之功效。其注射液主治心肌梗塞、心源性休克、微循环障碍，特别是冠心病、心绞痛等病症。中国药科大学等许多单位对其进行了综合研究，目前认为，五味子中的木脂素，人参中的人参皂甙，麦冬中的黄酮和甾体皂甙为“生脉散”的主要有效成分。十分有趣的是我们发现组成“生脉散”的三种原生药均含L－焦谷氨酸及其衍生物。在五味子生药中除环二肽外，我们亦证明含L－焦谷氨酸。人参的L－焦谷氨酸已为T.Takaku，秦波，谭宁华等相继报道和证明。我们从麦冬中除分离得到3个新的甾体皂甙[Maidongoside A (11)， B(12)和C(13)，图3]（这3个甾体皂甙是陈纪军博士与作者共同分离鉴定），同时也分得L－焦谷氨酸（9）及甲酯（10）（图3）。经HPLC测定，“生脉散”注射液中L－焦俗氨酸的含量为每支注射液（10ml）中含L－焦谷氨酸3.0 mg。我们合成此化合物后送请中国药科大学刘国卿教授进行了神经药理研究，结果表明，L－焦谷氨酸对大鼠脑神经元具有中等保护作用，且呈现量效关系。同时，具有增强神经生长因子（NFG）活性的作用。另外，国外有文献报道L－焦谷氨酸可增加脑血流量和增强学习记忆作用。因此可以认为，L－焦谷氨酸为“生脉散”的有效成分之一。4 环二肽的合成及其生物活性环二肽（cyclic dipeptides）又名2，5－二酮派嗪的衍生物（2，5－diketopiperzine derivatives），具有多种生物活性，如掌叶半夏（Pinellia pedatisecta）中分离的一系列环二肽具有抗心律失常作用。另有较多报道环二肽具有植物生长调节剂作用。为此，我们进行了环二肽的合成以供活性筛选。我们参照Ueda方法合成北五叶子中的6个环二肽和14个其它环二肽（共20个），它们是：环（亮－脯）（1），环（苯丙－脯）（2）环（苯丙－亮）（3），环（苯丙－缬）（4），环（苯丙－异亮）（5），环（苯丙－苯丙）（6），环（甘－脯）（7），环（丙－脯）（8），环（缬－脯）（9），环（异－脯）（10），环（丝－脯）（11）和环（苏－脯）（12），环（abryl－脯）（13），环（酪－酪）（14），环（亮－亮）（15）环（异亮－异亮）（16），环（缬－缬）（17），环（蛋－蛋）（18），环（丙－丙）（19），环（脯－脯）（20）。它们的结构（图4）经波谱技术确定。环二肽2、6、7、8、14、15、16、17、18、19、20送请中国科学院昆明动物所蔡景霞教授处进行在离体兔血管平滑肌标本上对高钾(40mM)去极化所致收缩的影响研究，结果表明，2、16、18随着浓度的增加，具有轻微的钙拮抗效应，19、20显示出增强高钾所致收缩效应。其它环二肽以及其它活性的筛选正在进行中。最后，本文对环肽的合成进行了综述。
其他摘要	This thesis was composed of the following several parts: 1. Cyclic Dipeptides from Schizandra chinensis Baill From the fruits of S. chinensis, three new naturally occurring cyclic dipeptides, a mixture of three other new naturally occurring cyclic dipeptides were obtained, named schizandrochin A(1), B(2), C(3), D(4), E(5) and F(6). Their structures were determined as cyclo-(leucyl-prolyl) (1), cyclo-(phenyl-alanyl-prolyl) (2), cyclo-(phenylalanyl-leucyl) (3), cyclo-(phenylalanyl-valyl) (4), cyclo-(phenylalanyl-isoleucyl) (5) and cyclo-(phenylalanyl-phenylalanyl) (6) by IR, UV, NMR and MS spectra as well as synthetic methods. 2. Cyclopeptides from Dianthus superbus L. From the whole plants of D. superbus, two new cyclopeptides, named dianthin A(7) and B(8), were isolated and elucidated as cyclo-(Ala-Tyr-Asn-Phe-Gly-Leu) and cyclo-(Ile-Phe_2-Phe_1-Pro_2-Gly-Pro_1) by IR, UV, 2D NMR (~1H-~1H NMR, ~(13)C-~1H NMR, HMQC, TOCSY, ROESY and COLOC) and FAB-MS spectra, respectively. 3. L-Pyroglutamic Acid in Compound Prescription "Sheng Mai San" and from Its Crude Drugs and Its Bioactivity From three well-known traditional Chinese medicines, Schizandra chinensis, Panax ginseng (see Dr. Ning-Hua Tan' postdoctoral paper) and Ophiopogon japonicus which constitute the compound prescription "Sheng Mai San", L-pyroglutamic acid (9) and its methyl ester (10) were isolated, their structures were elucidated by EI-MS, ~1H NMR and ~(13)C NMR. By HPLC, the content of 9 in "Sheng Mai San" injection was determined. Its neuron-protection activity was preliminarily observed in vitro by Prof. Dr. Guo-Qing Liu, and showed some interesting results. Therefore, it was concluded that 9 was one of bioactive constituents of the compound prescription "Sheng Mai San" injection. In addition, three new steroidal glycosides, named maidongoside A(11), B(12) and C(13), were obtained in the course of isolation of 9 and 10. 4. Synthesis and Bioactivities of Cyclic Dipeptides Twenty cyclic dipeptides were synthesized from corresponding L-amino acids according to Ueda's method. Their structures were elucidated by IR, UV, NMR and MS spectra and bioactivities of some of them were tested. Finally, this thesis gave a review on Synthesis of Cyclopeptides with 137 references.
页数	153
语种	中文
文献类型	学位论文
条目标识符	http://ir.kib.ac.cn/handle/151853/484
专题	昆明植物所硕博研究生毕业学位论文
推荐引用方式 GB/T 7714	汪有初. 中药北五味子、瞿麦的环肽及复方“生脉散” 的焦谷氨酸[D]. 中国科学院昆明植物研究所植物化学开放研究实验室. 中国科学院昆明植物研究所植物化学开放研究实验室,1997.

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