几类含氮化合物的合成、分离及其抗HIV-1、 HBV活性研究

	几类含氮化合物的合成、分离及其抗HIV-1、 HBV活性研究
其他题名	Synthesis, Isolation of Selected Nitrogen-Containing Compounds and Their Anti-HIV-1, HBV Activity
	程辟
导师	陈纪军
学位专业	植物学
关键词	含氮化合物合成夜花藤生物碱分离 Hiv-1 Hbv 生物活性
摘要	本论文由五章组成，第一、二章主要介绍了N-乙酰基-b-芳基-1,2-脱氢芳香乙胺和1-取代-6,7-二甲氧基(羟基)-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物的合成及其体外抗 HIV-1 活性，第三章的主要内容为喹啉-2-酮和1,4-苯并二氮啅的合成及其抗体外抗HBV活性研究，第四章为防己科植物夜花藤中生物碱成分的分离、结构鉴定及其体外抗HBV活性研究，第五章为综述，简要的介绍了近年来Picted-Spengler反应的研究进展。通过以上工作，我们合成含氮化合物124个，其中首次合成的化合物67个，从夜花藤中分离得到生物碱13个，其中新化合物2个。部分化合物对HIV-1或HBV表现出较好的抑制活性。第一章 N-乙酰基-b-芳基-1,2-脱氢芳香乙胺衍生物的合成与体外抗 HIV-1活性研究非核苷类逆转录酶抑制剂 (NNTRIs) 是一类与核苷结构、作用机理迥异的特异性抑制HIV-RT的化合物。该类抑制剂具有结构多样性、高效低毒以及可以与其它药物协同作用等特性。我们的前期研究首次发现b-芳基-硝基乙烯 (NOF，1) 能够有效抑制HIV-1 RT，但是这类化合物在C8166细胞中的毒性较大导致其体外治疗指数 (TI) 较低。对NOF类化合物的硝基进行还原-乙酰化得到N-乙酰基-b-芳基-1,2-脱氢芳香乙胺衍生物 (6)，将化合物6中酰胺氮原子进一步烷基化得到N-乙酰基-N-烷基-b-芳基-1,2-脱氢芳香乙胺 (9)。这两类化合物在C8166中的细胞毒性明显降低，同时保持了对HIV-1 RT的抑制作用并具有明显的构效关系。以各种芳香醛为起始原料通过Henry反应合成23个NOF类化合物 (1)。当芳环为邻位单取代苯环时，化合物1相对于其它异构体具有较好的抗HIV-1 RT活性。例如邻位溴代化合物1b (Ar = 2-Br-phenyl) 在200 g/mL浓度下能够抑制95.74%的HIV-1 RT (IC50 = 0.2024 mM)，而它的间位和对位异构体 (1c 和1d) 却没有活性；将原化合物1还原-乙酰化得到24个化合物6，其抗HIV-1 RT构效关系与化合物1一致，即Ar为邻位取代苯时对HIV-1 RT具有较好的抑制作用。例如，化合物6b (Ar = 2-Br-pheny) 在200 g/mL浓度下对HIV-1 RT的抑制率为54.35%，在C8166细胞中的半数毒性浓度CC50为0.241 mM，治疗指数为1.8；通过对化合物6的N-烷基化反应，选择性的合成了20个N-乙酰基-N-烷基-b-芳基-1,2-脱氢芳香乙胺 (9) 类似物。化合物9的体外抗HIV-1活性相对于6有了进一步提高。例如化合物9i (Ar = 2-Br-phenyl, R = 3,5-diflurophenyl) 在200 g/mL浓度下对HIV-1 RT的抑制率为88.89%，其体外抗HIV-1 EC50值为0.004 mM, CC50值为0.116 mM，治疗指数达到29。化合物6b和9i的结构式如下：第二章 1-芳香基-6,7-二甲氧基(羟基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成与抗 HIV-1 活性研究一些天然存在的四氢异喹啉生物碱具有一定程度的体外抗HIV-1活性。通过化学合成简单四氢异喹啉类生物碱来寻找具有抗HIV-1药物先导对四氢异喹啉生物碱在抗HIV-1活性研究方面具有重要的意义。以3,4-二甲氧基苯乙胺或3,4-二羟基苯乙胺 (dopamine) 与各种芳香醛通过Pictet-Spengler反应合成了36个1-芳基-6,7-二甲氧基 (羟基)-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物。体外抗HIV-1活性筛选表明1-芳基-6,7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉的细胞毒性较1-芳基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉显著降低。在此基础上，我们发现了三个具有进一步研究价值的1-芳基-6,7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物： 6 (1-Ar = 4-methylphenyl)，24 (1-Ar = 3-chlorophenyl) 和36 (1-Ar = 2-naphthyl)。上述三个化合物在C8166细胞中的抗HIV-1治疗指数分别为>95，>159，>130，EC50值分别为8.2，4.6，5.3 M。化合物6，24和36的结构式如下：第三章喹啉-2-酮和1,4-苯并二氮啅合成与抗HBV活性研究非核苷类抗HBV化合物结构类型多样，本课题组在随机筛选大量的植物提取物、天然产物单体和人工合成产物的过程中，首次发现4-苯基-6-氯-喹啉-2-酮 (42)对乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 具有一定程度抑制作用，该化合物在HepG 2.2.15细胞中对HBsAg分泌抑制的选择指数 (SI) 为2.6 (IC50 = 0.458 mM)。以对氯苯胺为原料通过多步反应合成了3-取代-4-芳基-6-氯-喹啉-2-酮及其扩环类似物5-芳基-7-氯-1,4-苯并二氮啅衍生物共21个。体外抗HBV活性数据表明3-羟乙基-4-芳基-6-氯-喹啉-2-酮 (化合物E1–E3) 在HepG 2.2.15细胞中对乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 和乙型肝炎e抗原 (HBeAg) 分泌都具有较好的抑制作用，然而5-芳基-7-氯-1,4-苯并二氮啅在体外对两抗分泌抑制作用并不显著。化合物E1－E3对HBsAg的选择指数分别为>16.4, >16.0 和23.2，对HBeAg的选择指数分别为>5.2, >5.5和3.4，其半数细胞毒性浓度CC50值分别为>4.913, >2.994, 1.722 mM。化合物E1－E3具有进一步研究的价值，其结构式如下：第四章夜花藤中生物碱的分离与抗HBV活性研究夜花藤 (Hypserpa nitida Miers)，为防己科 (Menispermaceae)夜花藤属 (Hypserpa) 植物，产于中国南部和南亚，在当地为民间药用植物。我们首次对该植物干燥全株的90％乙醇提取物进行了化学成分研究，从其生物碱部分总共分离得到生物碱13个，分别为hypserpamine A (1)， phenolbetain (2)，尖防己碱 (acutumine 3)，N-去甲基尖防己碱 (acutumidine 4)，去氯尖防己碱 (dechloroacutumine 5)，异尖防己碱 (dauricumine 6)，N-去甲基异尖防己碱 (dauricumidine 7)，前荷叶碱 (pronuciferine 8)，奥可梯木种碱 (glaziovine9)，(S)-番荔枝碱 (S-reticuline 10)，hypserpamine B (11)，木兰碱 (magnoflorine 12) 和laurifoline (13)。其中化合物1和11为新的生物碱。使用Hep G2.2.15细胞系，测定了化合物1–13的体外抗HBV活性。具有acutumine类骨架化合物hyserpamine A (1)、acutumindine (4)、dauricumine (6)对乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 具有一定程度的抑制作用，IC50值分别为1.415，2.023和1.312 mM，选择指数在1–2之间。活性最强的化合物为dauricumidine (7)，它对HBsAg的IC50值为0.450 mM，选择指数达到了4.13。化合物7的N甲基化合物dauricumine (6) HBsAg的IC50值仅为1.312 (SI＝1.67)。原阿朴啡类生物碱pronuciferine (8) 和glaziovine (9) 对HBsAg的活性较强，IC50值分别为 0.042和0.008 mM，但是这类化合物在Hep G2.2.15细胞系中的毒性较大，因此选择指数小于1。季铵盐类阿朴啡生物碱11–13在Hep G2.2.15中的毒性相对于原阿朴啡生物碱显著降低，但是其活性降低也非常明显，SI均小于1。化合物7的结构式如下：第五章 Pictet-Spengler 反应研究进展 Pictet-Spengler (P-S) 反应是合成四氢异喹啉和b-咔啉衍生物的有效方法，在构建含氮杂环体系中占有非常重要的地位。本章对近年来P-S反应的催化体系、反应的选择性，改进型的P-S反应以及固相P-S反应进行了文献综。
语种	中文
	2008-05-28
学位授予单位	中国科学院昆明植物研究所
文献类型	学位论文
条目标识符	http://ir.kib.ac.cn/handle/151853/308
专题	昆明植物所硕博研究生毕业学位论文
推荐引用方式 GB/T 7714	程辟. 几类含氮化合物的合成、分离及其抗HIV-1、 HBV活性研究[D]. 昆明植物研究所. 中国科学院昆明植物研究所,2008.

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