乳腺癌中Sta-PAP对TPD52的调控机制研究

	乳腺癌中Sta-PAP对TPD52的调控机制研究
	段爱竹
关键词	Star-pap Tpd52 Mir-34a Mir-449a 乳腺癌
摘要	乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。虽然近年来针对乳腺癌的基础研究和药物研发取得了重大进展，改善了乳腺癌的预防和治疗，但乳腺癌的发病机理和分子机制尚未十分明确。因此，深入探讨乳腺癌的发病机制，寻找新的治疗靶点，具有重要意义。Star-PAP是一个由TUT1基因编码的非典型polyA酶，调控一系列mRNA及microRNA3’末端加工及表达，对癌症的发生发展至关重要。我们的前期研究表明Star-PAP通过调控BIK的表达发挥肿瘤抑制功能。TPD52是一个与乳腺癌的发生发展密切相关的癌基因。近年的研究表明TPD52的表达受microRNA的调控。本研究拟深入探讨Star-PAP调控TPD52抑制乳腺癌发生发展的潜在分子机制。本研究通过数据库分析发现，TPD52在乳腺癌等多种肿瘤中高表达，并且与肿瘤病人的不良预后密切相关。我们发现Star-PAP在乳腺癌细胞中普遍低表达，而TPD52高表达。通过R2数据库分析临床样本，发现Star-PAP与TPD52的表达呈现负相关，提示两者之间可能存在调控关系。随后，在乳腺癌细胞中过表达Star-PAP能够降低TPD52的表达水平；与之一致，siRNA技术敲低Star-PAP可上调TPD52的表达水平；RIP实验显示Star-PAP对TPD52的调控是一种间接的分子机制。报告基因检测发现，TPD52的表达受miR-34a和miR-449a的调控，并且在mRNA和蛋白水平都得到了一致结论。qPCR检测发现miR-34a/449a受Star-PAP的调控，过表达Star-PAP后，miR-34a/449a的表达升高；敲低Star-PAP后，miR-34a/449a的表达降低。RNA pull-down实验表明，Star-PAP直接结合于miR-449a的3’末端从而调控miR-449a的表达。进一步的实验证明，Star-PAP通过调控miR-34a/449a抑制TPD52的表达。过表达Star-PAP产生的肿瘤抑制功能可被TPD52过表达或miR-34a/449a的inhibitors部分逆转。综上所述，我们的研究首次清晰的阐明了Star-PAP与TPD52之间的调控关系，即Star-PAP通过调控miR-34a/449a抑制TPD52的表达。该研究可能为乳腺癌的治疗提供更多的可能靶点和依据。
语种	中文
	2019
学位授予单位	中国科学院大学
学位名称	博士
文献类型	学位论文
条目标识符	http://ir.kib.ac.cn/handle/151853/75696
专题	昆明植物所硕博研究生毕业学位论文
推荐引用方式 GB/T 7714	段爱竹. 乳腺癌中Sta-PAP对TPD52的调控机制研究[D]. 中国科学院大学,2019.

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201618010642065.pdf（4668KB）	学位论文		限制开放	CC BY-NC-SA	请求全文