醉茄内酯化合物和青蒿素衍生物的抗肿瘤活性及其分子机制研究

	醉茄内酯化合物和青蒿素衍生物的抗肿瘤活性及其分子机制研究
	袁峰
导师	李艳
学位专业	药理学
关键词	4βHWE 青蒿素衍生物 Wnt信号通路抗肿瘤分子机制
摘要	癌症作为世界上致死率最高的疾病之一，已严重威胁到人类的健康和生活。传统天然产物及其衍生物作为重要的抗肿瘤化疗药物来源，为抗肿瘤药物的研究做出了巨大的贡献，但由于其在临床上表现出严重的副作用，所以寻求新型特异的靶向抗肿瘤药物成为当下研究热点。本论文分别对化合物4βHWE抑制Wnt信号通路的机制以及青蒿素衍生物21的抗肿瘤活性进行了研究。4βHWE是一个从毛酸浆属（Physalis pubescens L）中提取出来的醉茄内酯化合物。本课题组前期研究发现，该化合物具有显著的Wnt信号通路抑制活性，Wnt/β-catenin信号通路作为胚胎发育中重要的调控途径之一，调控生长和发育中多方面的生理活动，包括细胞增值，分化，迁移以及干细胞的干性维持等。大量的研究表明，Wnt信号的异常活化与包括肿瘤在内的多种疾病密切相关。课题组前期发现其通过引起结直肠肿瘤细胞的周期阻滞和肿瘤细胞凋亡发挥良好的体内外抗肿瘤作用。结合以上研究基础，本研究进一步探讨了4βHWE抑制Wnt通路的机制，实验结果表明4βHWE能够影响Wnt通路核心转录因子β-catenin的稳定性及核转位，抑制肿瘤细胞和肿瘤组织中Wnt下游与周期运行及抗凋亡相关靶蛋白的表达，从而诱导肿瘤细胞周期阻滞和凋亡。该研究为4βHWE作为治疗结直肠癌的候选药物的研发提供了理论依据。在本论文另一个研究中通过对合作课题组提供的25个新合成的青蒿素衍生物进行HCT116肿瘤细胞的细胞毒性筛选，选取其中细胞毒活性较好的化合物21进行后续的相关抗肿瘤活性研究。青蒿素是从复合花序植物黄花蒿茎叶中提取的含有过氧基团的倍半萜内酯药物，由中国药学家屠呦呦在1971年首次发现。它是继乙氨嘧啶、氯喹、伯喹之后最有效的抗疟特效药。近年来的研究表明青蒿素还具有抗肿瘤、抗病毒、抗真菌和治疗糖尿病的活性。从1986年开始研究人员陆续合成了一系列青蒿素的衍生物，这些衍生物与青蒿素相比表现出更高的活性和更低的副作用。本研究应用流式细胞术检测我们发现21明显阻滞SW480和HCT116细胞系于细胞周期G0/G1期，但是对这两株细胞系的凋亡没有明显影响。体内实验中我们发现21能有效抑制HCT116体内移植瘤的生长，并对小鼠体重无明显影响。以上研究表明青蒿素衍生物21具有良好的抗肿瘤活性，该研究也为青蒿素及其衍生物的抗肿瘤研究提供了重要的研究基础。关键词：4βHWE，青蒿素衍生物，Wnt信号通路，抗肿瘤，分子机制
	2019-06
学位授予单位	中国科学院昆明植物研究所
学位名称	硕士
文献类型	学位论文
条目标识符	http://ir.kib.ac.cn/handle/151853/74051
专题	昆明植物所硕博研究生毕业学位论文
推荐引用方式 GB/T 7714	袁峰. 醉茄内酯化合物和青蒿素衍生物的抗肿瘤活性及其分子机制研究[D]. 中国科学院昆明植物研究所,2019.

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201628010642044+袁峰+醉（3195KB）	学位论文		限制开放	CC BY-NC-ND	请求全文