四种铃子香属植物及毛叶柿的化学成分和生物活性研究

	四种铃子香属植物及毛叶柿的化学成分和生物活性研究
	邓振涛
导师	陈纪军
学位专业	药物化学
关键词	先花铃子香齿唇铃子香多毛铃子香假具苞铃子香毛叶柿 4- 甲氧基-3-甲基香豆素 α-葡萄糖苷酶抑制剂黄嘌呤氧化酶抑制活性
摘要	糖尿病是胰岛素分泌不足或人体不能有效利用胰岛素而导致的一种严重的慢性疾病，全球有超过 4.2 亿的成年人患有糖尿病，在中国糖尿病患者超过 1 亿。现有的降糖药物主要有：胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-1 激动剂、DPP-4 抑制剂和 SGLT-2 抑制剂等。其中 α-葡萄糖苷酶抑制剂是公认的临床降血糖药物，作为餐后降糖的首选药物，但常伴有不同程度的胃肠道反应。因此，亟需开发新型 α-葡萄糖苷酶抑制剂。文献报道许多天然产物具有较好的 α-葡萄糖苷酶抑制活性，本课题旨在从天然产物中寻找新的 α-葡萄糖苷酶抑制活性成分。铃子香属为唇形科野芝麻亚科植物，共有 16 种，我国有 14 种 2 变种。本文对四种铃子香——先花铃子香(Chelonopsis praecox)、齿唇铃子香 (C. odontochila)、多毛铃子香 (C. mollissima)、假具苞铃子香 (C. pseudobracteata) 进行 α-葡萄糖苷酶活性筛选，首次发现四种铃子香乙醇提取物均具有 α-葡萄糖苷酶抑制活性。利用活性追踪的方法，在LC-MS 的指导下，从四种铃子香的活性部分中分离得到 109 个化合物，其中新化合物 34 个，包括 7 个新的对映贝壳杉烷型二萜 (chepraecoxins A-G, 1−7)，1个松香烷型二萜 (chepraecoxin H, 11)，12 个对映半日花烷型二萜 (cheodontoinsA-L, 41−52)，2 个克罗烷型与链状二萜二聚体 (chemollissins A, B，78, 79)，7 个新的 4-甲氧基-3-甲基取代的香豆素 (chepraecoxins I-K，13−15；chepseudobrains A-D，101−104)，以及其他类型新的化合物，特别是发现的 7 个新香豆素是一类较为少见的 3-甲基取代的香豆素。活性筛选结果表明，分离得到的二萜、三萜、黄酮、苯乙醇苷类共 21 个化合物具有 α-葡萄糖苷酶抑制活性。其中对映贝壳杉烷型二萜——17-氧-15-烯-19-酸对映贝壳杉烷型二萜 (10) 和 17-羟基-15-烯-19-酸对映贝壳杉烷型二萜 (63) 对 α-葡萄糖苷酶表现出较好的抑制作用，其 IC50 值分别为 174.5±12.0 和 185.0±4.2 μM；先花铃子香素 A-C (1−3)、先花铃子香素 F (6) 对 α-葡萄糖苷酶表现出中等的抑制活性，IC50值分别为 305.0±24.0、532.5±17.7、675.6±15.0 和 361.0±24.0 μM。对映半日花烷型二萜——齿唇铃子香素 I (49) 对α-葡萄糖苷酶表现出中等抑制活性，IC50 为 326.5±3.5 μM。克罗烷型二萜——多毛铃子香素 A、B (78, 79) 和 2,4(18),14-三烯-13-氧-克罗烷型二萜 (84) 有较好的α-葡萄糖苷酶抑制活性，IC50 分别为 209.0±4.2、252.5±15.1 和 121.0±1.4 μM；(−)-2β-hydroxy kolavelool (80) 和 13-epi-roseostachenol (81) 对 α-葡萄糖苷酶抑制活性中等，IC50 分别为 457.5±6.4 和 482.5.0±18.4 μM；克罗烷型二萜的初步构效关系结果表明：2 位连氧取代时，能明显提高活性；2 位取代基的构型影响抑制活性，β 构型抑制活性优于 α 构型。另外，齐墩果酸 (91)、苯乙醇苷类化合物马替诺皂苷 (37) 和黄酮类化合物 (39、40、97) 对 α-葡萄糖苷酶也有明显的抑制作用，其 IC50 在 73.2±2.8~411.0±6.1 μM 之间。酶动力学实验结果表明先花铃子香素 A (1) 的抑制类型为非竞争性抑制，结合常数 Ki 为 354.4 μM。痛风是嘌呤代谢紊乱致尿酸生成增多或尿酸排泄减少所引起的一组代谢性疾病。黄嘌呤氧化酶是尿酸代谢的关键酶，它能催化次黄嘌呤氧化生成黄嘌呤，是抗痛风药物降尿酸作用的关键靶点。我们首次发现柿科柿属植物毛叶柿叶(Diospyros mollifolia) 的乙醇提取物对黄嘌呤氧化酶具有抑制活性，在 LC-MS 和生物活性的导向下，从活性部分分离鉴定 15 个黄酮类化合物 (110−124)，除山奈酚-3-O-β-D-葡萄糖醛酸苷 (120) 外，其他化合物均能显著抑制黄嘌呤氧化酶，IC50 值在 32.5±0.7~145.0±3.3 μM 之间。初步的构效关系结果表明：3-位羟基糖苷化后，活性明显降低；B 环上的羟基为活性保持的必需基团；黄酮糖苷中没食子酰基的位置与抑制活性相关联。综述部分对近二十年从植物中分离得到的天然 α-葡萄糖苷酶抑制活性成分研究进展进行了概述，综述了 115 个植物来源的天然活性成分，主要来源于药用植物，结构类型分为多酚、黄酮、香豆素、二萜、三萜和生物碱等。其中多酚、黄酮和生物碱类成分数量较多，活性较为显著，结构类型多样。
语种	中文
	2019-06
学位授予单位	中国科学院昆明植物研究所
学位名称	博士
文献类型	学位论文
条目标识符	http://ir.kib.ac.cn/handle/151853/74029
专题	昆明植物所硕博研究生毕业学位论文
推荐引用方式 GB/T 7714	邓振涛. 四种铃子香属植物及毛叶柿的化学成分和生物活性研究[D]. 中国科学院昆明植物研究所,2019.

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邓振涛博士毕业论文.pdf（9984KB）	学位论文		限制开放	CC BY-NC-ND	请求全文