胆汁淤积性肝损伤的药物治疗研究

	胆汁淤积性肝损伤的药物治疗研究
	赵琦
导师	李飞
学位专业	药物化学
关键词	非诺贝特雷公藤红素胆汁淤积肝纤维化代谢组学
摘要	胆汁淤积的临床特征为肝脏中的胆汁酸蓄积，肠道中的胆汁酸排出受阻。如果胆汁淤积不进行有效的治疗，将导致肝纤维化、肝硬化、甚至肝脏衰竭。当前，临床上用于治疗胆汁淤积的药物非常有限，熊脱氧胆酸以及奥贝胆酸是美国FDA批准的仅有的两种临床药物。目前临床上没有药物可以有效治疗肝纤维化。因此迫切需要寻找新的药物以及靶点来治疗胆汁淤积性肝损伤。本文评估了非诺贝特以及雷公藤红素对胆汁淤积性肝损伤的治疗作用以及治疗机制。非诺贝特是一种贝特类的临床药物，可以选择性激活过氧化物酶体增殖子激活的感受体α（PPARα）核受体。临床上，非诺贝特用于降低心血管疾病患者的胆固醇水平。本文采用基于质谱的代谢组学技术发现，α-萘异硫氰酸苯酯（ANIT）诱导的胆汁淤积抑制线粒体脂肪酸β氧化。非诺贝特通过激活PPARα核受体，调节线粒体脂肪酸β氧化。最终，非诺贝特改善肝脏的炎症因子以及氧化压力，恢复胆汁酸动态平衡，从而治疗胆汁淤积。该研究表明，激活PPARα核受体可以在临床上用于治疗胆汁淤积。雷公藤红素是从中药雷公藤根皮部位分离出的三萜类化合物。先前研究表明，雷公藤红素发挥多种抗炎以及抗癌活性，然而雷公藤红素对胆汁淤积性肝损伤的治疗作用未见报道。本文研究表明，去乙酰化酶（SIRT1）的表达在ANIT以及硫代乙酰胺（TAA）诱导的胆汁淤积中下调。雷公藤红素可以在小鼠原代肝细胞中直接激活SIRT1的表达。通过激活SIRT1的表达，雷公藤红素可以保护ANIT以及TAA诱导的胆汁淤积，改善炎症浸润、氧化压力以及胆汁酸动态平衡。采用法尼醇X受体（FXR）敲除小鼠以及SIRT1抑制剂联合给药发现，雷公藤红素通过激活SIRT1-FXR信号通路保护胆汁淤积。该研究表明，激活SIRT1-FXR信号通路可以在临床上用于治疗胆汁淤积。如果胆汁淤积不进行有效的治疗，将导致肝纤维化。本文评估了雷公藤红素对TAA以及蛋氨酸胆碱缺乏膳食（MCD）诱导肝纤维化的保护作用。雷公藤红素可以通过促进胆汁酸排泄，抑制肠道胆汁酸重吸收，改善TAA以及MCD诱导的肝纤维化。最终，雷公藤红素恢复胆汁酸动态平衡，降低肝脏的炎症因子以及肝纤维化相关因子。综上所述，非诺贝特以及雷公藤红素对胆汁淤积性肝损伤均具有明显的治疗作用。在临床上，PPARα核受体以及SIRT1-FXR信号通路可用于治疗胆汁淤积性肝损伤。
	2019-06
学位授予单位	中国科学院昆明植物研究所
学位名称	博士
文献类型	学位论文
条目标识符	http://ir.kib.ac.cn/handle/151853/73977
专题	昆明植物所硕博研究生毕业学位论文
推荐引用方式 GB/T 7714	赵琦. 胆汁淤积性肝损伤的药物治疗研究[D]. 中国科学院昆明植物研究所,2019.

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